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肿瘤细胞的低碳生活
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摘要:Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital,National Clinical Research Center of Cancer,Tianjin Key Laboratory of Breast Cancer Prevention and Therapy,Tianjin Medical University,Ministry of Education,Tianjin ,China This work wa
Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital,National Clinical Research Center of Cancer,Tianjin Key Laboratory of
Breast Cancer Prevention and Therapy,Tianjin Medical University,Ministry of Education,Tianjin ,China
This work was supported by The National Natural Science Foundation of China Youth Project(No.),and The Special
ized Research Fund for the Poctoral Program of the Ministry of Education of China(No.23)
1924年Warburg观察到大多数肿瘤细胞主要通过糖酵解产生能量,并伴随乳酸产生,而正常细胞糖酵解代谢比率较低,产生丙酮酸直接进入线粒体氧化。在肿瘤细胞增殖过程中,糖酵解的比率大约是其相同来源的正常细胞的200倍,即使在氧供应充分的情况下这种糖酵解依然发生,因此称为有氧糖酵解(aerobic glycolysis)。该代谢方式的改变可能是肿瘤发生的基础,并称之为瓦氏效应(Warburg effect)。细胞释放的二氧化碳主要通过氧化磷酸化产生,根据瓦氏效应,肿瘤细胞中糖酵解增强,氧化磷酸化抑制,结果产生乳酸代替二氧化碳释放,使肿瘤细胞向内环境释放的二氧化碳较正常细胞减少。低碳(low carbon)指较低的温室气体(二氧化碳为主)排放,如果将细胞存活在内环境中溶解的气体比作人类所处的大气,那么细胞向内环境释放的二氧化碳可理解为碳释放量。因此,肿瘤细胞过着一种低碳的生活。
1 肿瘤细胞低碳生活的特点
肿瘤细胞低碳生活的特点可概括为乳酸产生代替二氧化碳释放。正常细胞消耗1 moL葡萄糖经过线粒体氧化磷酸化产生6 moL二氧化碳,肿瘤细胞消耗1 moL葡萄糖进行有氧糖酵解未产生二氧化碳。维持这种低碳生活的前提是肿瘤细胞的“嗜糖性”,即对葡萄糖摄取和利用(消耗)的依赖较正常细胞显著增加,因此临床上通过正电子发射计算机断层技术(positron emission tomography,PET)检测组织细胞葡萄糖摄取程度来诊断肿瘤微小病灶。
2 肿瘤细胞低碳生活的机制
2.1 需求平衡
肿瘤细胞低碳生活表面上是糖酵解和氧化磷酸化的解偶联,实质是能量生产和物质生产的再分工。肿瘤细胞中糖酵解负责产能,线粒体三羧酸循环负责蛋白质、核酸和脂类的前期合成。分工明确使肿瘤细胞有效平衡细胞增殖过程中物质和能量需求。以蛋白质为例,蛋白质由碳骨架构成,碳骨架主要来自谷氨酰胺代谢,增殖迅速的细胞一方面需要能量,另一方面需要碳骨架。在肿瘤细胞中谷氨酰胺代谢与糖代谢相辅相成,尽管谷氨酰胺属非必需氨基酸,但对快速增殖的肿瘤细胞来说,则是“必需”氨基酸。谷氨酰胺酶(glutaminase,GA)是肿瘤细胞利用谷氨酰胺进行谷氨酰胺酵解的起始酶和关键酶(限速酶),谷氨酰胺酶将谷氨酰胺分解成谷氨酸和氨。肿瘤细胞在平衡有效产能和有效物质利用(如核苷酸、脂类、氨基酸)这对矛盾时,偏向有效物质利用[1]。肿瘤细胞代谢的一个重要特点是从能量产生到大分子合成的转变,大分子合成代谢在肿瘤细胞代谢中比例升高,癌基因AKT的激活可以使细胞代谢的前体物质向大分子合成转移,如葡萄糖流向脂类的代谢能力显著增强。对于细胞,氧的作用不仅限于呼吸,也是胆固醇合成、氧化蛋白折叠等的反应底物。从低碳角度解读瓦氏效应可以认为,肿瘤细胞向内环境低量释放二氧化碳,保护了内环境,相对提高其所处内环境的氧分压,缓解肿瘤细胞快速增殖引起的缺氧。值得注意的是,肿瘤细胞主要通过糖酵解获取ATP,并不表明其不需要氧气,只是利用氧气的方式较正常细胞不同,肿瘤细胞将氧气更多的用在物质合成代谢。
肿瘤细胞有氧糖酵解的分子机制为p53可与磷酸戊糖途径上第一步反应的关键酶(葡萄糖-6-磷酸脱氢酶)相结合,并抑制其活性。在正常细胞中p53参与阻止这一旁路的进行,细胞中的葡萄糖用于酵解和三羧酸循环,产生细胞生长所需的能量,而在p53发生突变或缺失的肿瘤细胞中,p53失去与葡萄糖-6-磷酸脱氢酶结合的能力和对该酶的抑制,磷酸戊糖途径被激活。大量的葡萄糖通过这一旁路被消耗,却不能产生细胞生长所需要的能量,而产生大量还原剂及戊糖,满足肿瘤细胞快速、无限生长[2]。总之,正常细胞将摄入的葡萄糖用于自身能量消耗,而肿瘤细胞则将其转化为物质储备用于再生产、繁殖子代细胞。
2.2 快速产能
糖酵解产生ATP的量虽远低于氧化磷酸化,但反应过程较氧化磷酸化大为缩短,ATP产生速度大大提高,有效为细胞增殖提供能量。糖酵解的另一个特点是能够自给自足,烟酰胺腺嘌呤(NAD+)是维持糖酵解运行的关键物质,其在丙酮酸转化为乳酸的过程中生成。所以葡萄糖供给充足时,糖酵解就由细胞快速完成产能。三羧酸循环和氧化磷酸化涉及众多酶和底物,制约因素较多,糖酵解的独立性摆脱了后续众多因素的制约,保障了细胞能量供给的稳定性和安全性。与氧化磷酸化相比,虽然糖酵解产生ATP效率低,但速度得到提升,单位时间内产能增加,事实上当糖酵解快速进行时,其ATP产量很容易超越氧化磷酸化,Pfeiffer等[3]认为这种低效高产的能量形成方式在能源竞争中更具有生长优势。
文章来源:《低碳世界》 网址: http://www.dtsjzzs.cn/qikandaodu/2020/1121/653.html
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