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肿瘤细胞的低碳生活(5)
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摘要：2.4 环境选择 肿瘤主要特征是肿瘤细胞失控生长，不断增多的细胞数将导致氧耗增加造成肿瘤内部缺氧，这在实体瘤表现尤其明显。氧电极测量法证实在脑
2.4 环境选择
肿瘤主要特征是肿瘤细胞失控生长，不断增多的细胞数将导致氧耗增加造成肿瘤内部缺氧，这在实体瘤表现尤其明显。氧电极测量法证实在脑、乳腺、子宫等实体瘤和软组织肿瘤中氧浓度低下，正常组织中平均氧浓度为40～60 mmHg，而大多数实体瘤中平均氧浓度不足10 mmHg，低氧和原癌基因突变是肿瘤细胞采取糖酵解的主要原因，这两种力量相辅相成［10］。原癌基因突变为癌基因增强糖酵解代谢，组织细胞癌变过程中局部微环境缺氧使那些以糖酵解为主要代谢方式的表型被选择，即使氧气供应充裕，这种代谢表型仍然得以延续。研究发现HIF可以直接促进糖酵解，包括促进葡萄糖摄入，促进糖酵解相关酶类高表达。同时HIF也可以削弱线粒体功能，使细胞在低氧环境下氧耗降低［11］。1928年Crabtree发现高浓度葡萄糖可以抑制细胞呼吸，称为葡萄糖效应（crabtree effect）。葡萄糖高摄入和低氧对肿瘤细胞具有协同选择作用，最终导致肿瘤细胞的能量代谢重编程（metabolism reprogramming），进入了低碳生活。虽然低氧引起的环境选择假说可以很好解释实体瘤变，但不能对血液肿瘤进行圆满解释，血液肿瘤的局部微环境发生缺氧情况相对较少但同样采取糖酵解方式。
2.5 酸抵抗
肿瘤细胞糖酵解能力增强如果是间歇性缺氧选择的结果，那么酸抵抗则进一步增强了选择的力度，肿瘤细胞糖酵解产生大量乳酸，分泌到微环境，通过自身选择，酸抵抗能力强的肿瘤细胞表型得以保留。肿瘤侵袭包括两层含义，一是入侵，一是袭击。肿瘤细胞释放乳酸成为其袭击正常细胞的重要方式，正常细胞由于不耐酸而大量凋亡，组织结构受到破坏，为肿瘤细胞入侵转移开辟通路［12］，通过免疫逃避实现肿瘤细胞侵袭转移［13］。
肿瘤细胞对葡萄糖利用度增加也反映了肿瘤细胞对物质能量的掠夺式占有，肿瘤细胞摄取葡萄糖后，通过有氧糖酵解转化为乳酸。乳酸并非是释放到微环境的代谢废物，在某种程度上为肿瘤细胞储备能量。对肿瘤细胞“互饲共栖”模型的研究发现∶乳酸是肿瘤细胞一种重要能量来源，处于低氧环境的肿瘤细胞产生的大量乳酸扩散至血管床附近，血管床附近的肿瘤细胞对葡萄糖摄取能力较低氧区肿瘤细胞降低，只利用由低氧肿瘤细胞产生的乳酸，使葡萄糖源源不断供给处于低氧区的肿瘤细胞。“互饲共栖”分子机制为处于低氧区的肿瘤细胞高表达单羧酸转运蛋白 4（monocarboxylate transporter 4， MCT4），泵出由糖酵解产生的过量乳酸；处于有氧环境区（如血管床附近）的肿瘤细胞MCT1高表达，乳酸摄取能力增强，乳酸进入细胞后转化为丙酮酸，丙酮酸再进入线粒体氧化磷酸化产生ATP［14］。打破肿瘤细胞这种“互饲共栖”特性成为肿瘤治疗的一个新方向。
2.6 凋亡逃避
线粒体是细胞中的产能中心，当线粒体外膜通透性增加时，引起线粒体内促凋亡因子释放，诱导细胞凋亡级联反应［15］。细胞利用线粒体氧化磷酸化获取高效能量供应的同时，也受制于线粒体。肿瘤细胞通过糖酵解产能是其脱离线粒体限制的重要方式，即逃避凋亡。在糖酵解与凋亡关系的研究中发现，抑制糖酵解通路可增敏死亡受体途径诱导的肿瘤细胞凋亡［16］。肿瘤细胞另一种逃避凋亡的方式是低氧条件下，HIF-1诱导线粒体融合，融合后的线粒体体积增大，膜电位保守，对凋亡敏感性降低［17］，处于分裂状态的线粒体则容易发生凋亡，这种促进线粒体融合的方式成为肿瘤细胞稳定线粒体的重要方式。
2.7 肿瘤干细胞特性的维持
肿瘤发生早期（肿瘤直径＜4 mm）局部几乎无新生血管，此时主要依靠弥散在细胞周围的氧和营养物质生存，因此作为肿瘤生发部位的实体瘤中心，其营养和氧供应相对缺乏，目前认为肿瘤细胞糖酵解水平的提高是肿瘤形成的重要驱动力，能够调控肿瘤糖酵解的蛋白分子被认为与肿瘤形成密切相关［18］。因此，肿瘤细胞低碳生活方式对于维持肿瘤干细胞特性具有重要的生物学意义。KLF4是KLF家族（Krüppel-like factors）成员之一，该家族是真核生物中广泛存在的一类基础转录元件结合蛋白。在干细胞中，KLF4与维持胚胎干细胞自我更新能力有关，并且是参与体细胞重新编程的重要转录因子，在肿瘤干细胞如乳腺癌干细胞中发挥重要的作用。Moon等［19］报道在乳腺癌细胞中KLF4可以调控血小板型磷酸果糖激酶（PFKP）表达，干扰KLF4表达后，肿瘤细胞葡萄糖摄取和乳酸产生均被抑制，反之，当KLF4过表达后，葡萄糖摄取和乳酸生成明显提高，表明KLF4在维持肿瘤细胞有氧糖酵解过程中发挥重要作用。因此通过对KLF4无氧糖酵解通路的研究，对于阐明乳腺癌干细胞如何在肿瘤生发中心存活、限制肿瘤坏死及炎性反应以适应肿瘤生发中心微环境，增强肿瘤形成能力等具有广阔的研究前景。
文章来源：《低碳世界》 网址: http://www.dtsjzzs.cn/qikandaodu/2020/1121/653.html
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