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肿瘤细胞的低碳生活(2)

来源:低碳世界 【在线投稿】 栏目:期刊导读 时间:2020-11-21
作者:网站采编
关键词:
摘要:2.3 基因突变 肿瘤细胞糖酵解方式可能来自于基因突变或表观遗传的改变,如基因启动子部位的甲基化等。目前认为与肿瘤细胞有氧糖酵解有关的突变基因

2.3 基因突变

肿瘤细胞糖酵解方式可能来自于基因突变或表观遗传的改变,如基因启动子部位的甲基化等。目前认为与肿瘤细胞有氧糖酵解有关的突变基因分为线粒体相关基因,癌基因和抑癌基因3类。线粒体DNA各种类型的突变导致线粒体功能降低是肿瘤细胞进行有氧糖酵解的主要原因[4]。有研究发现,氧化磷酸化中的关键酶氢离子ATP合成酶(H+-ATP synthase)的β催化亚单位在许多肿瘤组织中表达显著降低[5],线粒体耗氧量占细胞总耗氧的70%~90%,线粒体功能减弱导致氧耗减少,糖酵解能力代偿性增强。在核基因编码的线粒体有关基因中,三羧酸循环相关蛋白如延胡索酸酶和琥珀酸脱氢酶是一类抑癌基因,其突变与一些家族性肿瘤综合征相关,突变导致三羧酸循环中间产物堆积,对缺氧诱导因子(hypoxia inducible factor,HIF)的转录蛋白起到稳定作用,诱导HIF靶基因表达(如VEGF),导致肿瘤侵袭能力增强[6]。

癌基因激活和抑癌基因失活促进了肿瘤细胞有氧糖酵解。肿瘤细胞在氧气充足时进行糖酵解的分子机制基本阐明∶乳酸脱氢酶A和丙酮酸脱氢酶是糖酵解向氧化磷酸化转变的重要的“分子开关”,乳酸脱氢酶A使丙酮酸向乳酸转变,丙酮酸脱氢酶促进丙酮酸进入线粒体,当乳酸脱氢酶A高表达和丙酮酸脱氢酶活性降低时,丙酮酸不能进入三羧酸循环转化为乳酸。癌基因正是通过调节这对“分子开关”,进而调节细胞能量代谢由氧化磷酸化向有氧糖酵解转变。癌基因AKT和Myc的激活在促进糖酵解方面发挥重要作用,AKT的激活增加了葡萄糖转运体和糖酵解酶的表达,Myc可直接调控糖酵解基因如乳酸脱氢酶A的表达[7]。抑癌基因p53[8]和VHL的功能缺失使细胞的能量代谢产生方式由线粒体转调至糖酵解,而突变体p53则发挥原癌基因的作用,通过RhoA/ ROCK/GLUT信号通路调节葡萄糖转运蛋白1(GLUT1)定位到细胞膜[9],促进无氧糖酵解。

2.4 环境选择

肿瘤主要特征是肿瘤细胞失控生长,不断增多的细胞数将导致氧耗增加造成肿瘤内部缺氧,这在实体瘤表现尤其明显。氧电极测量法证实在脑、乳腺、子宫等实体瘤和软组织肿瘤中氧浓度低下,正常组织中平均氧浓度为40~60 mmHg,而大多数实体瘤中平均氧浓度不足10 mmHg,低氧和原癌基因突变是肿瘤细胞采取糖酵解的主要原因,这两种力量相辅相成[10]。原癌基因突变为癌基因增强糖酵解代谢,组织细胞癌变过程中局部微环境缺氧使那些以糖酵解为主要代谢方式的表型被选择,即使氧气供应充裕,这种代谢表型仍然得以延续。研究发现HIF可以直接促进糖酵解,包括促进葡萄糖摄入,促进糖酵解相关酶类高表达。同时HIF也可以削弱线粒体功能,使细胞在低氧环境下氧耗降低[11]。1928年Crabtree发现高浓度葡萄糖可以抑制细胞呼吸,称为葡萄糖效应(crabtree effect)。葡萄糖高摄入和低氧对肿瘤细胞具有协同选择作用,最终导致肿瘤细胞的能量代谢重编程(metabolism reprogramming),进入了低碳生活。虽然低氧引起的环境选择假说可以很好解释实体瘤变,但不能对血液肿瘤进行圆满解释,血液肿瘤的局部微环境发生缺氧情况相对较少但同样采取糖酵解方式。

2.5 酸抵抗

肿瘤细胞糖酵解能力增强如果是间歇性缺氧选择的结果,那么酸抵抗则进一步增强了选择的力度,肿瘤细胞糖酵解产生大量乳酸,分泌到微环境,通过自身选择,酸抵抗能力强的肿瘤细胞表型得以保留。肿瘤侵袭包括两层含义,一是入侵,一是袭击。肿瘤细胞释放乳酸成为其袭击正常细胞的重要方式,正常细胞由于不耐酸而大量凋亡,组织结构受到破坏,为肿瘤细胞入侵转移开辟通路[12],通过免疫逃避实现肿瘤细胞侵袭转移[13]。

肿瘤细胞对葡萄糖利用度增加也反映了肿瘤细胞对物质能量的掠夺式占有,肿瘤细胞摄取葡萄糖后,通过有氧糖酵解转化为乳酸。乳酸并非是释放到微环境的代谢废物,在某种程度上为肿瘤细胞储备能量。对肿瘤细胞“互饲共栖”模型的研究发现∶乳酸是肿瘤细胞一种重要能量来源,处于低氧环境的肿瘤细胞产生的大量乳酸扩散至血管床附近,血管床附近的肿瘤细胞对葡萄糖摄取能力较低氧区肿瘤细胞降低,只利用由低氧肿瘤细胞产生的乳酸,使葡萄糖源源不断供给处于低氧区的肿瘤细胞。“互饲共栖”分子机制为处于低氧区的肿瘤细胞高表达单羧酸转运蛋白 4(monocarboxylate transporter 4, MCT4),泵出由糖酵解产生的过量乳酸;处于有氧环境区(如血管床附近)的肿瘤细胞MCT1高表达,乳酸摄取能力增强,乳酸进入细胞后转化为丙酮酸,丙酮酸再进入线粒体氧化磷酸化产生ATP[14]。打破肿瘤细胞这种“互饲共栖”特性成为肿瘤治疗的一个新方向。

文章来源:《低碳世界》 网址: http://www.dtsjzzs.cn/qikandaodu/2020/1121/653.html



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