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肿瘤细胞的低碳生活(4)
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摘要：2 肿瘤细胞低碳生活的机制 2.1 需求平衡 肿瘤细胞低碳生活表面上是糖酵解和氧化磷酸化的解偶联，实质是能量生产和物质生产的再分工。肿瘤细胞中糖酵
2 肿瘤细胞低碳生活的机制
2.1 需求平衡
肿瘤细胞低碳生活表面上是糖酵解和氧化磷酸化的解偶联，实质是能量生产和物质生产的再分工。肿瘤细胞中糖酵解负责产能，线粒体三羧酸循环负责蛋白质、核酸和脂类的前期合成。分工明确使肿瘤细胞有效平衡细胞增殖过程中物质和能量需求。以蛋白质为例，蛋白质由碳骨架构成，碳骨架主要来自谷氨酰胺代谢，增殖迅速的细胞一方面需要能量，另一方面需要碳骨架。在肿瘤细胞中谷氨酰胺代谢与糖代谢相辅相成，尽管谷氨酰胺属非必需氨基酸，但对快速增殖的肿瘤细胞来说，则是“必需”氨基酸。谷氨酰胺酶（glutaminase，GA）是肿瘤细胞利用谷氨酰胺进行谷氨酰胺酵解的起始酶和关键酶（限速酶），谷氨酰胺酶将谷氨酰胺分解成谷氨酸和氨。肿瘤细胞在平衡有效产能和有效物质利用（如核苷酸、脂类、氨基酸）这对矛盾时，偏向有效物质利用［1］。肿瘤细胞代谢的一个重要特点是从能量产生到大分子合成的转变，大分子合成代谢在肿瘤细胞代谢中比例升高，癌基因AKT的激活可以使细胞代谢的前体物质向大分子合成转移，如葡萄糖流向脂类的代谢能力显著增强。对于细胞，氧的作用不仅限于呼吸，也是胆固醇合成、氧化蛋白折叠等的反应底物。从低碳角度解读瓦氏效应可以认为，肿瘤细胞向内环境低量释放二氧化碳，保护了内环境，相对提高其所处内环境的氧分压，缓解肿瘤细胞快速增殖引起的缺氧。值得注意的是，肿瘤细胞主要通过糖酵解获取ATP，并不表明其不需要氧气，只是利用氧气的方式较正常细胞不同，肿瘤细胞将氧气更多的用在物质合成代谢。
肿瘤细胞有氧糖酵解的分子机制为p53可与磷酸戊糖途径上第一步反应的关键酶（葡萄糖-6-磷酸脱氢酶）相结合，并抑制其活性。在正常细胞中p53参与阻止这一旁路的进行，细胞中的葡萄糖用于酵解和三羧酸循环，产生细胞生长所需的能量，而在p53发生突变或缺失的肿瘤细胞中，p53失去与葡萄糖-6-磷酸脱氢酶结合的能力和对该酶的抑制，磷酸戊糖途径被激活。大量的葡萄糖通过这一旁路被消耗，却不能产生细胞生长所需要的能量，而产生大量还原剂及戊糖，满足肿瘤细胞快速、无限生长［2］。总之，正常细胞将摄入的葡萄糖用于自身能量消耗，而肿瘤细胞则将其转化为物质储备用于再生产、繁殖子代细胞。
2.2 快速产能
糖酵解产生ATP的量虽远低于氧化磷酸化，但反应过程较氧化磷酸化大为缩短，ATP产生速度大大提高，有效为细胞增殖提供能量。糖酵解的另一个特点是能够自给自足，烟酰胺腺嘌呤（NAD+）是维持糖酵解运行的关键物质，其在丙酮酸转化为乳酸的过程中生成。所以葡萄糖供给充足时，糖酵解就由细胞快速完成产能。三羧酸循环和氧化磷酸化涉及众多酶和底物，制约因素较多，糖酵解的独立性摆脱了后续众多因素的制约，保障了细胞能量供给的稳定性和安全性。与氧化磷酸化相比，虽然糖酵解产生ATP效率低，但速度得到提升，单位时间内产能增加，事实上当糖酵解快速进行时，其ATP产量很容易超越氧化磷酸化，Pfeiffer等［3］认为这种低效高产的能量形成方式在能源竞争中更具有生长优势。
2.3 基因突变
肿瘤细胞糖酵解方式可能来自于基因突变或表观遗传的改变，如基因启动子部位的甲基化等。目前认为与肿瘤细胞有氧糖酵解有关的突变基因分为线粒体相关基因，癌基因和抑癌基因3类。线粒体DNA各种类型的突变导致线粒体功能降低是肿瘤细胞进行有氧糖酵解的主要原因［4］。有研究发现，氧化磷酸化中的关键酶氢离子ATP合成酶（H+-ATP synthase）的β催化亚单位在许多肿瘤组织中表达显著降低［5］，线粒体耗氧量占细胞总耗氧的70%～90%，线粒体功能减弱导致氧耗减少，糖酵解能力代偿性增强。在核基因编码的线粒体有关基因中，三羧酸循环相关蛋白如延胡索酸酶和琥珀酸脱氢酶是一类抑癌基因，其突变与一些家族性肿瘤综合征相关，突变导致三羧酸循环中间产物堆积，对缺氧诱导因子（hypoxia inducible factor，HIF）的转录蛋白起到稳定作用，诱导HIF靶基因表达（如VEGF），导致肿瘤侵袭能力增强［6］。
癌基因激活和抑癌基因失活促进了肿瘤细胞有氧糖酵解。肿瘤细胞在氧气充足时进行糖酵解的分子机制基本阐明∶乳酸脱氢酶A和丙酮酸脱氢酶是糖酵解向氧化磷酸化转变的重要的“分子开关”，乳酸脱氢酶A使丙酮酸向乳酸转变，丙酮酸脱氢酶促进丙酮酸进入线粒体，当乳酸脱氢酶A高表达和丙酮酸脱氢酶活性降低时，丙酮酸不能进入三羧酸循环转化为乳酸。癌基因正是通过调节这对“分子开关”，进而调节细胞能量代谢由氧化磷酸化向有氧糖酵解转变。癌基因AKT和Myc的激活在促进糖酵解方面发挥重要作用，AKT的激活增加了葡萄糖转运体和糖酵解酶的表达，Myc可直接调控糖酵解基因如乳酸脱氢酶A的表达［7］。抑癌基因p53［8］和VHL的功能缺失使细胞的能量代谢产生方式由线粒体转调至糖酵解，而突变体p53则发挥原癌基因的作用，通过RhoA/ ROCK/GLUT信号通路调节葡萄糖转运蛋白1（GLUT1）定位到细胞膜［9］，促进无氧糖酵解。
文章来源：《低碳世界》 网址: http://www.dtsjzzs.cn/qikandaodu/2020/1121/653.html
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