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肿瘤细胞的低碳生活(3)
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摘要:2.6 凋亡逃避 线粒体是细胞中的产能中心,当线粒体外膜通透性增加时,引起线粒体内促凋亡因子释放,诱导细胞凋亡级联反应[15]。细胞利用线粒体氧
2.6 凋亡逃避
线粒体是细胞中的产能中心,当线粒体外膜通透性增加时,引起线粒体内促凋亡因子释放,诱导细胞凋亡级联反应[15]。细胞利用线粒体氧化磷酸化获取高效能量供应的同时,也受制于线粒体。肿瘤细胞通过糖酵解产能是其脱离线粒体限制的重要方式,即逃避凋亡。在糖酵解与凋亡关系的研究中发现,抑制糖酵解通路可增敏死亡受体途径诱导的肿瘤细胞凋亡[16]。肿瘤细胞另一种逃避凋亡的方式是低氧条件下,HIF-1诱导线粒体融合,融合后的线粒体体积增大,膜电位保守,对凋亡敏感性降低[17],处于分裂状态的线粒体则容易发生凋亡,这种促进线粒体融合的方式成为肿瘤细胞稳定线粒体的重要方式。
2.7 肿瘤干细胞特性的维持
肿瘤发生早期(肿瘤直径<4 mm)局部几乎无新生血管,此时主要依靠弥散在细胞周围的氧和营养物质生存,因此作为肿瘤生发部位的实体瘤中心,其营养和氧供应相对缺乏,目前认为肿瘤细胞糖酵解水平的提高是肿瘤形成的重要驱动力,能够调控肿瘤糖酵解的蛋白分子被认为与肿瘤形成密切相关[18]。因此,肿瘤细胞低碳生活方式对于维持肿瘤干细胞特性具有重要的生物学意义。KLF4是KLF家族(Krüppel-like factors)成员之一,该家族是真核生物中广泛存在的一类基础转录元件结合蛋白。在干细胞中,KLF4与维持胚胎干细胞自我更新能力有关,并且是参与体细胞重新编程的重要转录因子,在肿瘤干细胞如乳腺癌干细胞中发挥重要的作用。Moon等[19]报道在乳腺癌细胞中KLF4可以调控血小板型磷酸果糖激酶(PFKP)表达,干扰KLF4表达后,肿瘤细胞葡萄糖摄取和乳酸产生均被抑制,反之,当KLF4过表达后,葡萄糖摄取和乳酸生成明显提高,表明KLF4在维持肿瘤细胞有氧糖酵解过程中发挥重要作用。因此通过对KLF4无氧糖酵解通路的研究,对于阐明乳腺癌干细胞如何在肿瘤生发中心存活、限制肿瘤坏死及炎性反应以适应肿瘤生发中心微环境,增强肿瘤形成能力等具有广阔的研究前景。
3 肿瘤细胞低碳生活的生物学意义
肿瘤细胞低碳生活反映了肿瘤独特的代谢方式。体细胞逐渐恶变的进程中获得特征性的生长表型,在肿瘤细胞增殖、侵袭转移中发挥独特作用,更是肿瘤细胞适应缺氧环境,减轻代谢压力,进入休眠状态的机制之一。因此深入研究肿瘤细胞低碳生活的机制与特点,并以此突破点为寻找治疗肿瘤的有效靶标指明了方向。Sun等[20]发现雷帕霉素靶蛋白(mTOR)通过诱导产生M2型丙酮酸激酶,从而导致肿瘤细胞发生有氧糖酵解,这一发现为肿瘤治疗提供了一种新策略。以雷帕霉素靶蛋白为靶点的新药依维莫司业已进入临床应用,在晚期乳腺癌患者治疗中取得了一定的疗效。
贾勇圣 医学博士,主治医师。研究方向为肿瘤干细胞及肿瘤药理学研究。
Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital,National Clinical Research Center of Cancer,Tianjin Key Laboratory of
Breast Cancer Prevention and Therapy,Tianjin Medical University,Ministry of Education,Tianjin ,China
This work was supported by The National Natural Science Foundation of China Youth Project(No.),and The Special
ized Research Fund for the Poctoral Program of the Ministry of Education of China(No.23)
1924年Warburg观察到大多数肿瘤细胞主要通过糖酵解产生能量,并伴随乳酸产生,而正常细胞糖酵解代谢比率较低,产生丙酮酸直接进入线粒体氧化。在肿瘤细胞增殖过程中,糖酵解的比率大约是其相同来源的正常细胞的200倍,即使在氧供应充分的情况下这种糖酵解依然发生,因此称为有氧糖酵解(aerobic glycolysis)。该代谢方式的改变可能是肿瘤发生的基础,并称之为瓦氏效应(Warburg effect)。细胞释放的二氧化碳主要通过氧化磷酸化产生,根据瓦氏效应,肿瘤细胞中糖酵解增强,氧化磷酸化抑制,结果产生乳酸代替二氧化碳释放,使肿瘤细胞向内环境释放的二氧化碳较正常细胞减少。低碳(low carbon)指较低的温室气体(二氧化碳为主)排放,如果将细胞存活在内环境中溶解的气体比作人类所处的大气,那么细胞向内环境释放的二氧化碳可理解为碳释放量。因此,肿瘤细胞过着一种低碳的生活。
1 肿瘤细胞低碳生活的特点
肿瘤细胞低碳生活的特点可概括为乳酸产生代替二氧化碳释放。正常细胞消耗1 moL葡萄糖经过线粒体氧化磷酸化产生6 moL二氧化碳,肿瘤细胞消耗1 moL葡萄糖进行有氧糖酵解未产生二氧化碳。维持这种低碳生活的前提是肿瘤细胞的“嗜糖性”,即对葡萄糖摄取和利用(消耗)的依赖较正常细胞显著增加,因此临床上通过正电子发射计算机断层技术(positron emission tomography,PET)检测组织细胞葡萄糖摄取程度来诊断肿瘤微小病灶。
文章来源:《低碳世界》 网址: http://www.dtsjzzs.cn/qikandaodu/2020/1121/653.html
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